Ko se je jeseni leta 1890 sedemnajstletna Elisabeth Dashiell vrnila s poti po Aljaski, je odšla v New York na pregled k Williamu B. Coleyju, ki je veljal za izjemno sposobnega mladega kirurga. Osemindvajsetletni zdravnik je natančno pregledal oteklo roko mladega dekleta, ki se nikakor ni hotela pozdraviti.

Da bi ugotovil, za kakšno vrsto poškodbe gre, je vzel vzorec tkiva in ga proučil pod mikroskopom. Žal se je izkazalo, da ne gre za okužbo, ampak za sarkom, in ker je ta vrsta raka veljala za zelo agresivno, je Coley predlagal čimprejšnjo amputacijo dekletove roke pod komolcem. Poseg je izvedel novembra, a žal mu z njim ni uspelo zaustaviti bolezni. Kljub trudu je mlado dekle januarja izgubilo boj z boleznijo.

Bakterijska okužba, ki pozdravi tumor

Elisabeth Dashiell in John D. Rockefeller Jr.

Mladega kirurga je smrt dekleta, ki je bila hkrati dobra prijateljica Johna D. Rockefellerja Jr., sina najpremožnejšega Američana, močno prizadela. Predvsem se ni želel sprijazniti z nemočjo, ki jo je čutil, ko dekletu nikakor ni mogel pomagati. Zato se je v newyorški mestni bolnišnici lotil pregledovanja dokumentacije o pacientih, ki so imeli podobno diagnozo, in naletel na nemškega emigranta z imenom Fred Stein, ki so mu večkrat operirali podoben tumor na vratu, dokler niso po petih operacijah prišli do zaključka, da nadaljnji kirurški posegi niso več smiselni.

Pacient je namreč dobil hudo okužbo kože z bakterijo Streptococcus pyogenes in ker takrat še niso poznali antibiotikov, je kazalo, da bo zaplet zanj usoden. Na presenečenje vseh pa se je hkrati z zdravljenjem okužbe začel zmanjševati tudi tumor in sčasoma povsem izginil. Coley je sedem let po dogodku poiskal gospoda Steina in ugotovil, da je še vedno zdrav, o njegovi nekdanji bolezni je pričala le brazgotina na vratu.

Mladi kirurg je še naprej brskal po dokumentaciji in literaturi ter zbral poročila o več deset podobnih primerih, pri katerih je bakterijska okužba pacientom pomagala pri boju z rakom. Več kot je imel informacij, bolj je postajal prepričan, da imamo ljudje v telo vgrajen nekakšen naravni mehanizem, ki nam pomaga pri boju z rakom, če se le pravočasno in v dovolj veliki meri aktivira. Žal pa so bili to še vedno časi, ko o mehanizmih delovanja človeškega imunskega sistema nihče ni vedel prav veliko.

William B. Coley na začetku kariere.

Kmalu zatem je Coley opravil prvi eksperiment. Petintridesetletnemu pacientu z malignim tumorjem na vratu je vbrizgal koktajl bakterij, ki ga je poimenoval »Coleyjevi toksini«. Čeprav ni vedel, kako v resnici pride do imunskega odziva, se je nadejal, da bo mešanica bakterij v telesu vzbudila imunsko reakcijo, ki ne bo usmerjena le proti bakterijam, ampak tudi proti rakavemu tkivu.

Ker mu sprva ni uspelo vzbuditi okužbe, je iz laboratorija Roberta Kocha v Nemčiji naročil nove bakterije, ki jih je vbrizgal neposredno v tumor. Tokrat je pacient dejansko hudo zbolel in dobil vročino. Na veliko Coleyjevo veselje se je po nekaj tednih boja z okužbo tudi tumor začel zmanjševati. Terapija je delovala, saj je pacient ozdravel in nato živel še osem let, dokler se mu rak ni ponovil.

Na podoben način je Coley v naslednjih desetletjih zdravil še dobrih tisoč pacientov z rakom in bil relativno uspešen. Žal pa se njegova metoda širše ni uveljavila, saj je večina onkologov raje posegala po kemoterapiji in obsevanju. Glede imunoterapije je bila večina zdravnikov dolgo časa skeptična, saj natančni mehanizmi, kako naj bi takšno zdravljenje delovalo, niso bili znani.

Skrbno vzdrževanje ravnovesja

Težava s terapijami, ki poskušajo vzbuditi imunski odziv telesa, da bi se borilo proti raku, je v tem, da skuša imunski sistem vseskozi vzdrževati skrbno ravnovesje pri odločanju, s kom se bo spopadel. Po eni strani ne sme biti preveč popustljiv do bakterij in virusov, ki prodrejo v telo, po drugi strani pa tudi pretirana agresivnost ni dobra, saj lahko začne napadati lastna tkiva. Če za nevarne napadalce razglasi tkiva lastnega telesa, lahko povzroči avtoimunske bolezni, kot sta denimo multipla skleroza in revmatoidni artritis.

Šele v 20. stoletju so začeli znanstveniki počasi ugotavljati, kako zapleten je v resnici imunski odziv telesa. Med drugim so ugotovili, da ima imunski sistem v svoje delovanje vgrajene nekakšne zavore, ki zmanjšajo njegovo aktivnost po tem, ko se je že spopadel z, recimo, bakterijsko okužbo in jo premagal. Zmanjšanje aktivnosti je pomembno predvsem zato, da se imunski odziv ne bi usmeril proti lastnemu tkivu in vzbudil katere od avtoimunskih bolezni, žal pa pri spopadanju telesa s tumorji oziroma rakavimi obolenji takšno zaviranje imunskega odziva ni dobrodošlo.

Kako sprostiti zavore imunskega odziva

Leta 1996 je ameriški imunolog James P. Allison v reviji Science objavil rezultate raziskave, s katero je pokazal, da lahko s posebnimi molekulami zavre delovanje zavor imunskega sistema pri miškah. Proučeval je receptor CTLA-4 na limfocitu T, ki ima pomembno vlogo pri zaviranju delovanja imunskega sistema. Pokazal je, da lahko s posebnimi molekulami, ki se vežejo na ta receptor, blokira njegovo delovanje. Ko se molekula veže nanj, receptor ne zavira več delovanja imunskega odziva, kar pomeni, da lahko molekula deluje kot zdravilo.

Večina raziskovalcev je sicer preiskovala načine, kako bi spoznanja o delovanju receptorja CTLA-4 uporabila za zdravljenje avtoimunskih bolezni, Allisonova ideja pa je bila, da bi s pomočjo istega mehanizma razvil zdravilo proti raku. Biološko zdravilo bi delovalo tako, da bi odstranilo zavore imunskega sistema, ki se sprožijo med spopadanjem telesa z rakavimi celicami.

Imunolog James P. Allison je prejel Nobelovo nagrado za medicino za iznajdbo biološkega zdravila za zdravljenje raka.

Od poskusov na miškah do začetka uporabe novega zdravila je trajalo še petnajst let, saj je bilo treba najprej najti način za proizvodnjo protiteles v dovolj velikih količinah, nato pa izvesti še obsežne klinične poskuse na ljudeh, ki bi potrdili, da zdravilo dejansko deluje. Farmacevtska industrija sprva ni bila pretirano navdušena nad razvojem novega biološkega zdravila, saj so dvomili o njegovi učinkovitosti. Šele po dveh letih iskanja partnerja je Allison začel z manjšim podjetjem Medarex Inc. razvijati biološko zdravilo, ki se je ob prvih testih izkazalo za dovolj obetavno, da je vzbudilo zanimanje nekaterih farmacevtskih velikanov.

Vmes so imeli raziskovalci nekaj resnih težav. Izkazalo se je namreč, da zdravilo učinkovito zmanjša tumorje le pri 10 odstotkih pacientov, kar je pomenilo, da ne bo prestalo testov in ne bo dobilo dovoljenja za uporabo. Vendar so hkrati opazili, da je večina pacientov, ki so jih zdravili z novim zdravilom, živela dlje in se tudi bistveno bolje počutila. Ko so študijo zastavili drugače, je bilo zdravilo leta 2011 odobreno in je zdaj v uporabi za zdravljenje nekaterih oblik raka.

Uspehi novega biološkega zdravila

Sharon Belvin je spomladi 2004 pri dvaindvajsetih diplomirala in se začela pripravljati na poroko, ko je začutila, da je vedno bolj utrujena. Čeprav je bila aktivna športnica, je bil naenkrat tudi vzpon po stopnicah zanjo velik napor. Po temeljitem pregledu pri zdravniku se je izkazalo, da ima melonom v četrtem stadiju, ki se je že razširil po telesu. Začela je s kemoterapijo in obsevanjem, a s klasično terapijo bolezni ni bilo mogoče zaustaviti.

V iskanju alternativnih možnosti zdravljenja je prišla v stik z newyorškim onkologom Jeddom Wolchokom, ki ji je povedal za klinično študijo novega biološkega zdravila z imenom ipilimumab ali na kratko kar »ippy«, ki ga je nedavno razvil James Allison. Sharon je bila takrat že tako bolna, da so jo komaj še lahko vključili v študijo. V žilo so ji večkrat zapored vbrizgali novo biološko zdravilo in po nekaj mesecih je bilo očitno, da deluje, saj so se ji tumorji močno zmanjšali. Po enem letu jo je zdravnik razveselil z novico, da je popolnoma ozdravela.

Wolchok je takrat pacientko vprašal, ali bi morda želela spoznati znanstvenika, ki je iznašel čudežno zdravilo, ki jo je rešilo gotove smrti. James Allison je bil ravno v laboratoriju, ko ga je kolega poklical in ga prosil, da pride v ordinacijo. Sprva se je upiral, saj ni želel stikov s pacienti, a se je po prigovarjanju vseeno odpravil na pot. Ko je vstopil v ordinacijo, ga je Sharon začela objemati in mu razlagati, da je ozdravela prav zaradi njegovega zdravila in da je zdaj polna načrtov za prihodnost. Ostala sta v stiku in čez kako leto mu je sporočila, da je noseča. Zdaj je uspešna osebna trenerka in mati dveh otrok.

Za razvoj bioloških zdravil, ki delujejo kot zaviralci imunskih stikal, sta si James P. Allison in Tasuku Honjo delila letošnjo Nobelovo nagrado za medicino.

Zahvalni govor Sharon Belvin, ki ji je odkritje Jamesa P. Allisona rešilo življenje: