Po drugi svetovni vojni so ameriški zdravniki in raziskovalci pričeli opozarjati, da potrebujejo za zdravljenje raka nova zdravila, ki bodo omogočila uničenje tudi tistih rakavih celic, ki so se že razširile iz primarnega tumorja v druge dele telesa. Na osnovi tega je ameriški kongres leta 1955 odobril program za razvoj novih protirakavih zdravil, v sklopu katerega so raziskovalci analizirali 15.000 rastlinskih vrst z namenom identifikacije naravnih učinkovin, ki delujejo protirakavo. Pripravili so kar 115.000 rastlinskih ekstraktov izmed katerih se je za posebej zanimivo izkazala učinkovina, izolirana iz lubja drevesa z imenom kalifornijska tisa.
Zanimiva učinkovina, ki je kemikom povzročala težave
Leta 1960 so botaniki, zaposleni na ameriškem Ministrstvu za kmetijstvo, dobili nalogo, da morajo zbrati približno 1.000 vzorcev rastlin letno, ki jih bodo nato raziskovalci testirali na prisotnost različnih zdravilnih učinkovin. Eden izmed botanikov je bil tudi Arthur S. Barclay, ki se je z namenom zbiranja rastlin leta 1962 podal na štirimesečno potovanje po Združenih državah Amerike. Nabral je vzorce več kot 200 različnih rastlinskih vrst, med njimi tudi vzorce kalifornijske tise, znane pod latinskim imenom Taxus brevifolia, na katero je naletel v ameriški zvezni državi Washington.
Barclay je vzorce poslal v laboratorij, kjer so pripravili rastlinske ekstrakte in testirali njihov učinek na rakave celice. Raziskovalca Monroe E. Wall ter Mansukh Wani sta ugotovila, da ekstrakt iz kalifornijske tise rakave celice ubije in na podlagi obetavnih laboratorijskih rezultatov sta se odločila, da bosta z raziskavami nadaljevala.
Wani in Wall sta nato poskušala učinkovino natančneje opredeliti, pri čemer sta naletela na mnoge težave. Na začetku jima ni uspelo določiti aktivne snovi v ekstraktu niti molekulske teže same učinkovine. Na tej točki se je Wall vdal ter Waniju naročil, naj se ne ukvarja več s tem vzorcem, vendar ga slednji ni poslušal in je z raziskavami nadaljeval.
Leta 1971 mu je uspelo določiti kemijsko strukturo učinkovine, ki sta jo poimenovala taksol, pri čemer “taks-“ izhaja iz latinskega rodovnega imena rastline (Taxus) in “-ol” iz njene kemijske strukture, saj učinkovina po kemijski strukturi spada med alkohole. Na podlagi obetavnih rezultatov testiranj na rakavih celicah, so učinkovino uvrstili v program za razvoj zdravil, ki ga je vodil ameriški Nacionalni inštitut za raziskave raka.
Učinkovina, ki zaustavi celične delitve
Naslednji korak je bil ugotoviti mehanizem delovanja zdravilne učinkovine. Tega projekta se je leta 1979 lotila ameriška raziskovalka Susan Band Horwitz z Univerze Yeshiva v Pensilvaniji. Ugotovila je, da se taksol veže na mikrotubule, ki tvorijo celično ogrodje in s tem preprečuje celične delitve. Celice, ki se ne morejo deliti, sčasoma propadejo in zato učinkovina še posebej močno prizadene rakave celice, za katere so značilne hitre ter številne celične delitve.
Razkritev mehanizma delovanja taksola je bila izjemnega pomena za uporabo zdravila v kliniki, saj se je izkazalo, da učinkovina preprečuje celične delitve na drugačen način, kot do tedaj odkrita zdravila. To je pomenilo, da bo to zdravilo ključnega pomena za bolnike, ki so že razvili odpornost proti drugim kemoterapevtikom oziroma se na zdravljenje z drugimi kemoterapevtiki niso odzvali.
Za odkritje mehanizma delovanja taksola, ki je danes znan tudi pod imenom paklitaksel, je Susan Band Horwitz letos prejela prestižno kanadsko nagrado Gairdner, ki jo podeljujejo za pomembna odkritja na področju biomedicine.
Zadostne količine kalifornijske tise je bilo nemogoče zagotoviti
S prvimi kliničnimi študijami, v katerih so za zdravljenje raka uporabili taksol, so pričeli leta 1984, vendar so bile navkljub spodbudnim rezultatom nadaljnje raziskave leta 1987 zaustavljene, saj znanstveniki niso mogli zagotoviti potrebne količine zdravila.
Že sam postopek priprave zdravila je bil sprva zelo drag in tudi z ekološkega vidika je imela uporaba taksola previsoko ceno. Na začetku so za pripravo zgolj polovice grama zdravila potrebovali 12 kilogramov lubja kalifornijske tise, za kar so morali posekati približno 6 dreves. Znanstveniki so ocenili, da bi morali posekati kar 1.500 dreves letno, če bi želeli zagotoviti minimalno potrebno količino zdravila.
Primer je pritegnil tudi pozornost okoljevarstvenikov, ki so se pričeli spraševati, zakaj se vladne organizacije kar naenkrat zanimajo za kalifornijsko tiso, ki sicer ni veljala za dragoceno drevo. Sčasoma so dosegli, da je ameriška vlada razglasila kalifornijsko tiso za ogroženo vrsto, kar je spodbudilo znanstvenike, da so začeli iskati načine za kemijsko sintezo taksola.
Prvi postopek, ki je omogočal sintezo taksola brez uporabe lubja, je razvil francoski farmacevt in kemik Pierre Potier. Velika prednost tega postopka je bila uporaba iglic kalifornijske tise, ki so za razliko od lubja neke vrste obnovljiv vir. Leta 1992, kar 30 let odkar je Barclay nabral vzorce kalifornijske tise, je ameriški vladni Urad za prehrano in zdravila (angl. Food and Drug Administration, FDA) dal dovoljenje najprej za uporabo taksola pri zdravljenju raka jajčnikov, danes pa se ta uporablja tudi pri zdravljenju raka dojke, pljuč, sečnega mehurja, prostate, melanoma in Kaposijevega sarkoma.
Literatura
- Weaver B.A., 2014. How Taxol/paxlitaxel kills cancer cells. Molecular Biology of the ell, 15;25(18): 2677-2681.
- National Cancer Institute, 2015. A Story of Discovery: Natural compound helps treat breast and ovarian cancers. National Cancer Institute, https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/taxol.
- Wall M.E. in Wani M.C., 1995. Camptothecin and Taxol: Discovery to Clinic – 13th Bruce F. Cain Memorial Award Lecture. Cancer Research, 55(4): 5355-5359.
- Judah Ginsberg, 2003. Discovery of Camptothecin and Taxol – Commemorative booklet. American Chemical Society, North Carolina.
