Kaj se zgodi, ko se v naše telo priplazijo bakterije ali virusi? Kateri so tisti vojščaki, ki nas branijo, kako prepoznajo sovražnika in katera orožja uporabljajo?
Pogumna, dobro izurjena, organizirana in do zob oborožena armada se imenuje imunski sistem. Med vojščaki ločimo dve veliki skupini: vojščake naravne odpornosti, ki bi jih lahko primerjali s preprosto opremljeno pehoto, in odlično izurjene pripadnike specialnih enot pridobljene odpornosti. Prvi vojsko vsiljivcev napadejo takoj in brez pomisleka. Vendar se na tujce v telesu spravijo s povsem neprimernim in nezadostnim orožjem, zato so tudi žrtve zelo velike. Njihov glavni namen ni uničenje sovražnika, morajo ga le delno onesposobiti in dovolj dolgo ovirati njegovo napredovanje ter o njem zbrati vse možne informacije. Tako omogočijo specialnim enotam, da sovražnika pošteno proučijo in izdelajo strategijo usmerjene ter zato dosti bolj učinkovite obrambe, ki v končni fazi večinoma premaga sovrage ter nam povrne ljubo zdravje.
Naravna odpornost
Prva bojna črta – nevtrofilci in makrofagi
Prvi se na mestu vdora patogene bakterije pojavijo nevtrofilci, ki so najbolj številne in naj bolj pomembne celice naravne odpornosti. Nevtrofilci so kratkožive celice, ki praviloma po tem, ko sovraga pojedo ter nadenj spustijo svoje kemično orožje v obliki vodikovega peroksida (H2O2), superoksidnega aniona (O2-) in dušikovega oksida (NO), tudi poginejo. Dedne okvare, pri katerih je moteno njihovo normalno delovanje, vodijo v vsesplošne bakterijske okužbe, ki se ob neustreznem zdravljenju pogosto končajo s smrtnim izidom. Nevtrofilci so skupaj z odmrlimi ostanki bakterij tudi glavna sestavina gnoja.
Takoj za nevtrofilci pridejo na mesto vdora tujkov malo bolje opremljeni makrofagi. Ker tako eni kot drugi “požirajo” bakterije, jih s skupnim imenom imenujemo fagociti. Pod pojmom fagocitoza oziroma celično požiranje razumemo vnos trdnih delcev, npr. bakterij, v celice. Fagocitirajo lahko nevtrofilci, makrofagi in dendritične celice. Vneseni material se v celici zlije z encimi, shranjenimi v posebnih merhurčkih (lizosomih), v fagolizosom, kjer nato potekata uničenje in razgradnja patogena. Poleg fagocitoze poznamo tudi pinocitozo ali celično pitje, kjer gre za vnos tekočine in v njej raztopljenih snovi v celico. Med omenjenimi celicami lahko “pijejo” le dendritične.
V nasprotju z nevtrofilci so makrofagi dolgožive celice, ki lahko vedno znova in znova proizvajajo zgoraj omenjena kemična orožja, poleg tega pa opravljajo še dve zelo pomembni nalogi. Ko pojedo svoj prvi plen, se makrofagi (neaktivirane makrofage pravilno imenujemo monociti) aktivirajo in začnejo izločati posebne signalne snovi, ki izzovejo vnetje in sporočajo ostalim celicam imunskega sistema, da se v določenem delu telesa bije krvava bitka in da potrebujejo okrepitve.
Vnetni procesi poskrbijo, da na mesto okužbe pride zadostno število obrambnih molekul in celic, fizično onemogočajo širjenje infekcije ter povečajo obnovo poškodovanega tkiva. Spremljevalci vnetja so bolečina, rdečina, toplota in oteklina, ki so odraz sprememb v lokalnih krvnih žilah. Pride namreč do povečanega in hitrejšega dotoka krvi, od tod toplota in rdečina. Zaradi določenih sprememb na površinah žil pride do povečanja koncentracije belih krvničk na vnetem mestu. Poveča se tudi propustnost samih žil, žilna tekočina se nabira v okoliškem tkivu, kar povzroči oteklino in bolečino. Vse omenjene spremembe sprožijo posebne snovi, vnetni mediatorji (prostaglandini, levkotrieni…), ki se začnejo sproščati, ko makrofag ali nevtrofilec prepozna patogeno bakterijo.
Druga zelo pomembna naloga makrofagov je, da plen, ki so ga pojedli, razsekajo na male koščke – peptide, in te koščke v okviru posebnih površinskih molekul predstavijo specialnim enotam pridobljene imunosti. A o tem nekoliko kasneje.
Kako vojščaki prepoznajo vsiljivce?
Ničesar še nismo povedali o tem, kako nevtrofilci in makrofagi vedo, da je v telo vstopila nam tuja bakterijska celica. Makrofagi ter v manjši meri tudi nevtrofilci imajo na svoji površini receptorje, ki prepoznajo posebne kombinacije površinskih sladkorjev, beljakovin in maščob ter DNK vzorce, ki so značilni zgolj za bakterije. Med receptorji je vsaj devet različnih predstavnikov, vse kaže, da vsak izmed njih prepozna točno določen bakterijski vzorec.
Vendar pa so bakterije precej zvite in so iznašle načine, kako prelisičiti nevtrofilce in makrofage. Mnoge se zamaskirajo z debelim zaščitnim slojem, kapsulo, ki je zgoraj omenjeni receptorji ne prepoznajo, spet druge so uspešno izmikajo uničujočemu delovanju kemičnega orožja.
Nevtrofilci in makrofagi so učinkoviti predvsem pri zamejevanju bakterijske okužbe, pred virusi pa nas, kot vse kaže v zgodnjih fazah ščitijo čete naravnih celic ubijalk. Ko celico napadeta virus ali znotrajcelična bakterija, pride na površinah napadenih celic do določenih sprememb, tako se npr. zmanjša izražanje molekul, ki predstavljajo razrezane dele virusa celicam imunskega sistema ali pa se spremeni struktura nekaterih drugih površinskih molekul. Ravno te spremembe zaznajo naravne ubijalke in tako celico odstranijo. V citoplazmi imajo naši vojščaki spravljene mehurčke, ki so napolnjeni z dvema tipoma orožja, perforinom in grancimi. Prvi navrta luknje v celično membrano, zato tako celico kmalu raznese, drugi pa sproža program programirane celične smrti. Celična smrt (nekroza) nastopi takrat, ko se celotna vsebina (med drugim tudi encimi, signalne molekule, kalcij) celice sprosti v okolico, kar ima lahko včasih zelo škodljive posledice za okoliško tkivo. Poleg nekroze poznamo tudi programirano celično smrt, apoptozo, kjer vse poteka dosti bolj kontrolirano. Značilne so razgradnja jedra in jedrne DNK, kondenzacija in fagocitoza celičnih ostankov. Tak način smrti je veliko boljši, saj ni škodljivih učinkov na sosednje celice. Z apoptozo se v telesu odstranijo stare in odslužene celice. Če je nekroza nekontrolirano odmetavanje odpadkov v okolico, potem je apoptoza skrbno sortiranje in maksimalna reciklaža odpadnega materiala.
Naša vojska se pojavi na bojišču že en dan po okužbi, na fronti pa mora zdržati kar sedem dni. Toliko časa namreč potrebujejo specialne enote, da organizirajo in zagotovijo zadostno število vojakov za nadaljnjo obrambo.
Celice niso edine na prvi bojni črti – komplement
Poleg nevtrofilcev, makrofagov in naravnih celic ubijalk je za zgodnjo obrambo organizma zelo pomemben tudi sistem komplementa, ki ga sestavljajo posebne beljakovine krvne plazme. (Plazma je tekoča sestavina krvi, ki ostane, če odstranimo krvne celice. V njej so raztopljena številna hranila, soli in beljakovine. Serum je bistra tekočina, ki se izloči ob strjevanju krvi. Poleg celic ji manjka tudi beljakovina fibrinogen, ki sodeluje v procesu strjevanja.)
Zanimivo je, da se je komplement razvil kot del naravne odpornosti, a je z razvojem postal velik pomočnik protitelesom, ki pa so že del orožja specialnih enot. Sistem komplementa v osnovi zajema devet različnih proteinov, ki se v krvi nahajajo v neaktivni obliki. Njihova aktivacija mora biti skrbno uravnana, saj si vsekakor ne želimo, da bi proteini komplementa podivjali in pomotoma napadli naše lastne celice ali za nas popolnoma neškodljive bakterije. Ponavadi se sistem aktivira z vezavo ene sestavine komplementa na površino patogene bakterije. S tem se ta komponenta aktivira, spremeni se v aktivno proteazo, beljakovino, ki lahko cepi druge beljakovine ter jih s tem aktivira. Prva komponenta aktivira drugo, druga tretjo in tako naprej, dokler se ne aktivirajo vse sestavine komplementa. In kakšne so posledice aktivacije celotnega sistema? Molekule komplementa so sedaj vezane na patogena, zato se zdijo bakterije fagocitom slajše, nekako tako kot imamo mi raje jagode, če so obložene s kepico sladoleda. Poleg tega se vest o “gostiji s sladoledom” hitro razširi in na mesto vnetja pridejo novi lačni fagociti. Najkasneje aktivirane sestavine komplementa (komponente C5-C9) zgradijo novo orožje, ki navrta luknje v bakterije, kar v končni fazi povzroči njihovo smrt.
Tako makrofagi kot tudi komplement tesno in zelo uspešno sodelujejo s specialnimi enotami pridobljene imunosti in sedaj je vsekakor napočil čas, da jih pobliže spoznamo.
Pridobljena imunost
Vojščake specialnih enot imunskega sistema (pridobljena imunost) delimo v dve veliki podskupini, prvo sestavljajo limfociti T, drugo pa limfociti B. Kurirji, ki sprejmejo informacijo o patogenu od makrofagov, kot smo opisali že zgoraj, so celice T pomagalke (TH). Pomagalke nato to informacijo posredujejo dvema tipoma različno oboroženih čet – celicam T ubijalkam (TCT) in limfocitom B, celicam, ki izdelujejo zelo specifično, za vsakega sovražnika posebej izdelano orožje – protitelesa.
Vse krvne celice (bele in rdeče krvničke, krvne ploščice) izvirajo iz skupnega prednika, ki se nahaja v kostnem mozgu. Med bele krvničke uvrščamo celo kopico različnih celic: limfocite T in B, naravne celice ubijalke, makrofage, granulocite, bazofilce, mast celice, dendritične celice in nevtrofilce. Vse na tak ali drugačen način sodelujejo v obrambi pred virusi in bakterijami.
Sprejem informacije o sovražnikovem vdoru – antigen predstavitvene celice
Že prej smo omenili, da so makrofagi tiste celice, ki v ustrezno predelani obliki celicam pridobljene imunosti posredujejo informacijo o patogenu. Vendar makrofagi niso edine in tudi ne najboljše celice, ki opravljajo tako pomembno nalogo. Daleč bolj učinkovite so dendritične celice, ki s svojimi dolgimi izrastki – dendriti, lovijo bakterijske, virusne in tudi glivne vsiljivce. Tako kot makrofagi imajo receptorje, ki prepoznajo mikroorganizmom lastne vzorce. Ker spoznajo, s katero vrsto patogena imajo opravka, že deloma izberejo, kateri tip specialnih enot se bo kasneje rekrutiral. Tretji tip antigen predstavitvenih celic (APC) so limfociti B.
In kako se prenese informacija od APC do celice T pomagalke?
Celice T pomagalke razdelimo v dve podskupini. Nastanek prvih, TH1, spodbujajo znotrajcelični, nastanek drugih, TH2, pa zunajcelični patogeni. T. TH1 usmerjajo imunski odziv v celično, TH2 pa v s protitelesi posredovano imunost. Vse antigen predstavitvene celice izdelujejo posebne molekule, ki jih pri vseh živalskih vrstah poznamo pod imenom molekule poglavitnega histokompatibilnostnega kompleksa razreda II s kratico MHC II (Major Histocompatibility Complex). Molekule poglavitnega histokompatibilnostnega kompleksa delimo v dva razreda. Molekule prvega razreda najdemo na površini vseh celic z jedri, molekule drugega pa na antigen predstavitvenih in še nekaterih drugih celicah. Za vse MHC molekule je značilen velika raznolikost, ki je zelo pomembna pri prepoznavi antigena. Celica T lahko spozna peptid – antigen, vezan na točno določen MHC, če pa je isti peptid vezan na drug MHC, ga morda ne spozna več. Prisotnost MHC molekul (predvsem prvega razreda) na površini skoraj vsake celice je razlog za zavrnitve presajenih organov, zato je ujemanje darovalca in prejemnika organa v MHC molekulah tako zelo pomembno.
Pri človeku so te molekule najprej odkrili na belih krvničkah, od tod izvira tudi vsesplošno uporabljana kratica HLA (Human Leukocyte Antigen).
Dodobra prebavljene bakterije, razrezane na kratke koščke – peptide, APC znotraj MHC II oz. HLA II predstavijo celicam T pomagalkam. Vsaka pomagalka ima na površini poseben T-celični receptor (TCR), ki je sposoben prepoznat en sam točno določen peptid znotraj MHC II molekule. V primeru, ko TCR naš peptid prepozna, bo prišlo do povezave z APC, sicer pa ne.
Poleg omenjene povezave je za aktivacijo pomagalke nujno potrebna še dodatna, kostimulatorna povezava. (Pomembni kostimulatorni molekuli, ki jih najdemo na APC, sta CD80 in CD86. Povečanje izražanja kostimulatornih molekul sprožijo mikroogranizmom lastni vzorci, isti signali torej, ki celicam naravne odpornosti oznanjajo prisotnost patogena. Celice T, katerih TCR so se povezali z ustreznim peptid – MHC kompleksom brez ustrezne kostimulatorne povezave, postanejo neodzivne – anergične ali pa celo umrejo. S tem je preprečeno, da bi celice T odgovarjale na lastne peptide – Ag, ki se v okviru molekul MHC I izražajo na površinah nam lastnih celic.) Pri tem se povežjo kostimulatorne molekule na APC in molekula CD28 na pomagalki.
Aktivirane pomagalke sedaj aktivirajo makrofage, limfocite B in celice T ubijalke. V okolico začnejo namreč izločati različne snovi, med katerimi sta najbolj pomembna citokin IL-2, ki aktivira limfocite T, in interferon γ (gama), močan aktivator makrofagov. Citokini so manjši proteini ali druge male organske molekule, ki jih celice izločajo v okolico in s tem vplivajo na lastno delovanje ali na delovanje sosednjih celic. Vplivajo na fizične povezave in procese sporočanja med celicami. Najbolj znani so interlevkini, ki uravnavajo delovanje imunskega sistema. Interferoni pa so beljakovine, katerih sinteza se sproži, ko virus okuži celico. Ime izvira iz dejstva, da se ti proteini vmešavajo (ang. to interfere) v razmnoževanje virusa. (Vse omenjeno drži zlasti za IFN α (alfa) in IFN β (beta), medtem ko sinteza najbolj znanega IFN γ (gama) ni pogojena z virusno okužbo. Kljub temu je tudi IFN γ (gama) zelo pomemben za obrambo pred znotrajceličnimi patogeni.)
Celice T ubijalke – rablji za rakaste celice in celice, okužene z virusi
Celice T ubijalke so, kot že ime pove, neustrašne borke, ki v telesu poiščejo in ubijejo spremenjene celice, bodisi take, v katerih so si domovanje poiskali virusi, pa tudi tiste rakaste. In kako ločijo med spremenjenimi in normalnimi celicami?
Ravno tako kot celice T pomagalke imajo tudi ubijalke na površini poseben T-celični receptor, ki prepozna na koščke narezan virus ali spremenjen protein rakaste celice v okviru molekule poglavitnega histokompatibilnostnega kompleksa (MHC). Seveda obstajajo med prepoznavo in odgovorom pomagalk in ubijalk določene razlike. Molekule, v okviru katerih se virusni in tumorski delčki predstavljajo, sodijo med molekule MHC razreda I, za katere je značilno, da jih nimajo samo APC, ampak skoraj vse celice našega telesa, kar je razumljivo, saj bi drugače viruse in tumorske spremembe prepoznali samo na APC, v ostalih celicah pa bi virusi lahko nemoteno prebivali.
T celice ubijalke imajo tako kot naravne celice ubijalke v citoplazmi številne mehurčke, granule, napolnjene s perforinom in grancimi, zato tudi ubijajo na popolnoma enak način. Razlika med naravno ubijalko in celico T ubijalko je le v tem, da slednja s svojim TCR prepozna le en točno določen telesu tuj peptid, medtem ko naravne ubijalke pobijajo vse kakorkoli spremenjene celice. Tako kot pri pomagalkah je tudi za prepoznavo in uspešno aktivacijo celic T ubijalk nujno potrebna dodatna kostimulatorna povezava. V določenih primerih, predvsem pri virusnih okužbah, je za uspešno aktivacijo ubijalk potrebna še pomoč pomagalk.
Limfociti B – tovarne protiteles
Limfociti B izdelujejo zelo izpopolnjeno orožje, imenovano protitelesa. Vsaka celica B ima, podobno kot celice T, na svoji površini receptor – na membrano vezano protitelo, specifično za točno določen antigen. Antigen (Ag) je vsaka snov, ki izzove imunski odziv. Številni Ag so beljakovine, ki jih normalno v telesu ni – deli mikroogranizmov, toksinov ali tkiv drugih oseb, ki se v telo vnesejo ob presaditvi organov. Včasih lahko izzovejo imunski odziv tudi povsem neškodljive snovi (cvetni prah), to pa povzroči alergijske reakcije.
Ob aktivaciji se mirujoče celice B spremenijo v plazmatke in začnejo izdelovat ogromno število protiteles, ki so popolnoma enaka tistemu, pritrjenemu na njihovi površini, le da se ta množica “hi tech” orožja sedaj sprošča v izvencelično tekočino. Naloga teh natančno vodenih izstrelkov je pobiti bakterije, ki prebivajo izven celic, ter ujeti znotrajcelične med selitvijo iz ene v drugo celico. In kako jim to uspe? Pogosto preprečijo vstop bakterijam v celice, saj blokirajo določene receptorje na njihovi površini. Z vezavo na bakterije jih naredijo bolj slastne za fagocite, proces imenujemo opsonizacija, lahko pa aktivirajo že omenjeni komplement. Kakor prej celice T ubijalke potrebujejo tudi celice B za aktivacijo poleg antigena še pomoč celic T pomagalk bodisi preko direktne povezave med celicami ali pa v obliki citokinov.
Kako lahko celice B izdelajo za vsak Ag posebno protitelo in kako lahko vsaka celica T prepozna le en točno določen Ag?
Danes vemo, da se vsak človek rodi s sposobnostjo izdelave 1012 različnih protiteles. Vemo pa tudi, da ima vsak izmed nas zgolj okoli 30 000 genov, ki kodirajo poleg protiteles tudi vse ostale beljakovine v našem telesu. Če bi še vedno veljalo, da en gen nosi zapis za en protein, potem bi se znašli v hudi zagati. Teorija somatske rekombinacije lepo pojasni nastanek velikega števila različnih protiteles.
Vsako protitelo je sestavljeno iz dveh težkih in dveh lahkih verig. Vsako verigo kodira več med seboj sestavljenih DNA delcev. Formula za težko verigo se tako glasi: izberi 1 od 400 V, 1 od 15 D in 1 od 4 J segmentov, jih zlepi skupaj ter jim dodaj še segment konstante regije. Na ta način dobimo samo za težko verigo 24000 različnih kombinacij. Na podoben način se sestavi tudi lahka veriga in pomislite, koliko je vseh kombinacij, ko se vse te verige povežejo med sabo.
Vendar presenečenj v povezavi z raznolikostjo protiteles s tem še ni konec. Naslednje odkritje je znanstvenikom vzelo sapo. Ko se celica B sreča z ustreznim antigenom, pride v delu protitelesa, ki se antigenu prilega, do mutacij, katerih namen je še dodatno izboljšati specifičnost protitelesa za omenjeni antigen. To spoznanje je bilo zelo pomembno, saj so ravno izboljšane celice B tiste, ki se pretvorijo v spominske celice in ob ponovnem srečanju z antigenom nanj hitreje in učinkoviteje odgovorijo.
Z izjemo ravnokar omenjenega pojava, strokovno imenovanega somatska hipermutacija, se na enak način kot pri protitelesih ustvarja tudi raznolikost receptorjev celic T.
Če obstaja toliko različnih protiteles in TCR, skoraj zagotovo določeni med njimi prepoznajo tudi naše lastne proteine. Kako to, da se ob tem ne sproži imunski odziv? Pojav neodzivnosti na lastne Ag imenujemo toleranca. Mehanizmov, ki jo zagotavljajo je kar nekaj, a rezultat vseh je, da so limfociti B in T, ki bi lahko izzvali reakcijo na lastno in poškodovali naše celice, še preden do tega pride, izbrisani ali vsaj inaktivirani.
Imunološki spomin
Celice B in T so si sposobne zapomniti, če so z določeno bakterijo ali virusom že imele opravka. Ko vsiljivca ponovno srečajo, ga hitreje in učinkoviteje uničijo. Ob prvem stiku s patogenom, se večina limfocitov B in T z njim spopade, določen del celic pa ima nalogo zapomniti si vse o sovražniku. Take celice se spremenijo, ker je informacija, ki jo nosijo v sebi tako dragocena, živijo zelo dolgo časa, ves čas počivajo in “hranijo” moči za morebitno novo sovražnikovo invazijo. Zaradi teh spominskih celic se lahko s cepljenjem pogosto doživljenjsko zaščitimo pred številnimi boleznimi.
Kje v telesu potekajo glavne bitke, kje nastaja in kje se kali naša vojska?
Vse celice imunskega sistema se “rojevajo” iz skupnega prednika v kostnem mozgu. Nezreli limfociti T potujejo v timus, ki se nahaja v zgornjem delu prsnega koša. Zorenje ter uničenje oz. inaktivacija samoreaktivnih celic B potekajo v kostnem mozgu, celic T pa v timusu. Kostni mozeg in timus sta glavna organa v limfatičnem sistemu. Od tu potujejo limfociti s krvotokom v sekundarne limfatične organe – bezgavke, vranico, limfna tkiva ob sluznicah, kjer se, ko srečajo ustrezen antigen, tudi aktivirajo. Limfociti krožijo med krvjo in sekundarnimi limfatičnimi organi, vse dokler ne srečajo antigena.
Bakterije, virusi in ostali nezaželjeni gosti vstopajo v naše telo po zelo različnih poteh, vendar se antigeni in limfociti vedno srečajo šele v sekundarnih limfatičnih organih. V vranici se zbirajo Ag iz krvi, iz perifernih tkiv pa dendritične celice in makrofagi po limfi prinesejo Ag v bezgavke, Ag iz sluzničnih površin se zbirajo v bližnjih limfatičnih tkivih. Limfa predstavlja izvencelično tekočino, v kateri najdemo limfocite, beljakovine in maščobe, in se preko limfnih žil vrača v kri. Aktivirane celice T in B zapustijo sekundarne limfatične organe in se usmerijo na bojno polje – mesto infekcije, kjer se nadaljuje bitka med vojsko patogenov in armado imunskega sistema. In večinoma zmaga slednja.
kvarkadabra.net – številka 14 (april 2002)
Vir shem: National Cancer Institute – Science Behind the News
