Avstralka Kathleen Folbigg, ki je zaradi domnevnega umora svojih štirih otrok v zaporu preživela 20 let, je bila 5. junija 2023 brezpogojno pomiloščena. Dve znanstveni skupini iz Sydneyja in Canberre sta si skoraj 5 let prizadevali dokazati njeno nedolžnost. Ko jima je uspelo zbrati dovolj dokazov, je več kot 90 uglednih znanstvenikov, med njimi dva Nobelova nagrajenca, podpisalo peticijo, v kateri so na podlagi znanstvenih spoznanj zahtevali oprostitev domnevne morilke. Strokovnjaki so namreč pokazali, da so bile vzrok smrti otrok genetske napake in ne njihova mati.
Otroci zakoncev Folbigg so umrli v različnih obdobjih. Caleb se je rodil leta 1989 in umrl star komaj 19 dni. Kot vzrok smrti so navedli sindrom nenadne smrti dojenčka oziroma smrt v zibelki. Njun drugi sin Patrick je umrl leta 1991 pri starosti 8 mesecev domnevno zaradi epileptičnega napada. Tudi hči Sarah je brez očitnega vzroka umrla leta 1993 stara le 10 mesecev. Prav tako je stara 18 mesecev nenadoma med spanjem leta 1999 umrla še Laura, njun četrti in zadnji otrok.
Noben od otrok ni kazal znakov nasilne smrti, prav tako so bili vsi toksikološki testi negativni. Edina pomembna ugotovitev je bilo vnetje srčne mišice (miokarditis), kar so ugotovili pri obdukciji najmlajšega otroka.
Kljub pomanjkanju fizičnih dokazov, da je Kathleen dejansko umorila svoje otroke, je bila leta 2003 obsojena na 40 let zapora. Obtožba je temeljila predvsem na takrat veljavni doktrini ameriškega pediatra Meadowa, ki pa nima statistične osnove. Po tem načelu je ena nenadna smrt dojenčka tragedija, druga smrt v isti družini je sumljiva, tretja pa velja za umor, če je ni mogoče drugače pojasniti. Dodaten obremenilni dokaz so bili njeni dnevniki in prepričanje moža, da je prav Kathleen odgovorna za smrt njunih otrok.
Leta 2018 so odvetniki Kathleen Folbigg prosili za pomoč genetičarko Carolo Vinuesa iz Australian National University v Canberri. Dr. Vinuesa je sekvencirala DNK Kathleen in njenih štirih otrok, ki je bila izolirana iz shranjenih post-mortem vzorcev, medtem ko mož ni želel oddati vzorca svoje DNK. Rezultate sekvenciranja genoma sta pregledali dve neodvisni raziskovalni skupini, da bi preprečili pristranskost.
Najtežji del analize genoma je ocenjevanje, ali je odkrita mutacija dejanski povzročitelj patološkega stanja, kar je bila v tem primeru nenadna smrt otroka. Patološki potencial genomskih sprememb se ocenjuje glede na več kriterijev: (1) pogostost mutacije v splošni populaciji (patološke mutacije so odsotne ali izredno redke v splošni populaciji, saj so podvržene negativni naravni selekciji), (2) prisotnost bolezenskih znakov v družinah z mutacijo, (3) dokazane spremembe proteinskega produkta okvarjenega gena ali patološke spremembe na celičnih in živalskih modelih. Oceno patološkega potenciala lahko naredimo tudi z uporabo bioinformacijskih orodij, ki na osnovi matematičnih algoritmov napovedujejo, ali je določena mutacija potencialno škodljiva ali ne. Te analize lahko izvedemo razmeroma hitro, vendar matematični modeli niso 100% zanesljivi.
Obe raziskovalni skupini sta pri Kathleen Folbigg in njenih hčerkah Sarah in Lauri odkrili mutacijo v genu za kalmodulin 2 (CALM2), ki je povzročila zamenjavo ene aminokisline na mestu 114 (G114R) v beljakovini kalmodulin. Ta mutacija je bila prvič odkrita v družini Folbigg, kar pomeni, da je izredno redka. To je govorilo v prid patogenosti, vendar ni predstavljalo zadostnega dokaza o nedolžnosti Kathleen Folbigg. Predvsem ni bilo jasno, zakaj Kathleen, kljub prisotnosti mutacije, nima zdravstvenih težav, ter zakaj mutacije niso našli pri nobenem od umrlih dečkov.
Približno leto kasneje so italijanski raziskovalci poročali o družini, v kateri je 4-letni deček nenadoma umrl zaradi odpovedi srca, njegova 5-letna sestra pa je doživela srčni infarkt. Oba otroka in njuna zdrava mati so imeli podobno mutacijo na istem mestu kot družina Folbigg (G114W), vendar v drugem genu za kalmodulin (CALM 3). Šlo je za zelo podoben primer, kot pri družini Folbigg.
Leta 2021 je znanstvenikom dokončno uspelo dokazali, da sta deklici verjetno umrli zaradi mutacije v genu CALM2. Raziskovalci iz Aalborg University na Danskem so izdelali beljakovino kalmodulin, ki je imela zamenjano aminokislino na mestu 114 – torej takšno beljakovino, kot je bila prisotna pri Kathleen Folbigg in njenih hčerkah. Z in vitro testi na celični liniji so pokazali, da spremenjeni kalmodulin ne more normalno opravljati svoje funkcije v celicah.
V normalnih pogojih se kalmodulin veže na kalcijeve kanalčke CaV1.2 v zunanji celični membrani in RyR2 v sarkoplazmatskem retikulumu znotraj celice. Z vezavo na omenjene kanalčke kalmodulin povzroči njihovo zaprtje in s tem prepreči dotok kalcija v citoplazmo celice. Natančna regulacija koncentracije kalcija v celicah je izredno pomembna za srce, saj vpliva na krčenje miokarda. Spremembe v koncentraciji kalcija lahko privedejo do motenj srčnega ritma oziroma aritmije. To se je verjetno zgodilo pri Sarah in Lauri, saj kalmodulin z mutacijo G114R ne more zapreti kalcijevih kanalčkov, zaradi česar se koncentracija kalcija v celicah močno poveča.
Vzrok smrti Patricka in Caleba še ni popolnoma jasen, vendar so kasneje poročali, da so pri obeh umrlih dečkih odkrili mutacijo gena BSN (Bassoon Presynaptic Cytomatrix Protein) v homozigotni obliki, ki je povezana s pojavom zgodnje epilepsije. V tem primeru sta dečka mutacijo podedovala tako od matere kot od očeta.
V družini Folbigg sta bili verjetno vzrok smrti otrok dve različni genetski motnji. Hčerki, Sarah in Laura, sta imeli mutacijo v genu CALM2, ki vpliva na uravnavanje kalcija v celicah in lahko povzroči srčno aritmijo. Sinova, Caleb in Patrick, pa sta imela mutacijo v genu BSN, ki je povezan z zgodnjo epilepsijo. Slednjega sicer niso mogli dokazati, saj oče otrok ni pristal na analizo DNK, ampak lahko na to sklepamo iz genotipa obeh dečkov.
V primeru mutacije gena CALM2 gre verjetno za dominantno dedovanje, kar pomeni, da je za nastanek patološkega fenotipa dovolj ena mutirana različica gena. Vendar pa je v tem primeru očitna omejena penetranca, kar pomeni, da se bolezen ne izrazi pri vseh nosilcih genetske spremembe. Izrazitev te genetske spremembe je odvisna od sočasnih vplivov drugih polimorfizmov in genov z manj močnim vplivom ter morebitnih sprožilcev iz okolja.
Pri Lauri in Sarah bi bil lahko zunanji sprožilec virusna infekcija, saj sta obe tik pred smrtjo prebolevali okužbo dihal. Omejena penetranca bi torej lahko pojasnila, zakaj Kathleen ni imela zdravstvenih težav. V primeru mutacij gena BSN pa gre verjetno za avtosomno recesivno dedovanje, pri katerem sta za izražanje patološkega fenotipa potrebni dve kopiji okvarjenega gena. V teh primerih so starši obolelih otrok, ki so nosilci zgolj ene okvarjene kopije gena, vedno zdravi.
Viri
- Phillips, Nicky. (2022). She was convicted of killing her four children. Could a gene mutation set her free?. Nature. 611. 218-223. 10.1038/d41586-022-03577-9.
- Malene Brohus and others, Infanticide vs. inherited cardiac arrhythmias, EP Europace, Volume 23, Issue 3, March 2021, Pages 441-450, https://doi.org/10.1093/europace/euaa272
