Kuga in avtoimunske bolezni

Skupina raziskovalcev je v reviji Nature nedavno objavila študijo, v kateri je pokazala, da je imela pandemija kuge v 14. stoletju pomembno vlogo pri povečanju dovzetnosti evropskega prebivalstva za avtoimunske bolezni. Znanstveniki z Univerze v Chicagu, Univerze McMaster v Ontariu in Inštituta Pasteur v Parizu so identificirali genetske lastnosti, ki so pred več kot 700 leti vplivale na to, kdo je preživel pandemijo črne smrti, danes pa so pri daljnih potomcih preživelih povezane z večjo ranljivostjo za nekatere avtoimunske bolezni.

Raziskovalci so pregledali 356 genov povezanih z delovanjem imunskega sistema, 496 genskih lokusov (lokacij genov na kromosomih) povezanih z imunskimi nepravilnostmi in 250 nevtralnih lokusov. DNA so izolirali iz 516 srednjeveških trupel z različnih pokopališč v Londonu (n = 318) in na Danskem (n = 198). Pokojnike, ki so jih vključili v študijo, so razdelili v tri skupine glede na obdobje, v katerem so umrli: pred pandemijo kuge, med njo ali po njej. Med tremi skupinami so primerjali pogostost posameznih genetskih različic.

Sklepali so, da so mutacije, ki povečujejo dovzetnost za smrt zaradi kuge, pogostejše med ljudmi, ki so umrli med pandemijo kuge, in manj pogoste med ljudmi, ki so umrli po pandemiji (tj. med tistimi, ki so preživeli kugo, in njihovimi potomci). Za mutacije, ki ščitijo pred kugo, pa naj bi veljalo ravno nasprotno. Njihova pogostost naj bi bila manjša med žrtvami kuge in večja med tistimi, ki so preživeli pandemijo.

V študiji so odkrili 4 genske lokuse, ki so med pandemijo kuge pokazali močno pozitivno selekcijo. Najvišji selekcijski koeficient je imela genetska sprememba v genu ERAP2. Homozigoti za zaščitno različico tega gena so imeli 40 % večjo verjetnost, da bodo preživeli okužbo s kugo, kot homozigoti za drugo različico gena ERAP2, ki kodira krajši protein z okrnjeno funkcijo. Študija več stoletij stare DNK žrtev in preživelih žrtev bubonske kuge v 14. stoletju je tako pokazala, da so ljudje z “dobro” različico gena ERAP2 kugo preživeli v veliko večjem deležu.

Ugotovili so, da sta dve kopiji “dobrega” gena ERAP2 posameznikom omogočili izdelavo delujočih proteinov oziroma molekul, ki imunskemu sistemu pomagajo prepoznati okužbo. Protein ERAP2 opravlja namreč pomembno nalogo v imunskih celicah, ki se imenujejo makrofagi. Tam sodeluje pri predstavljanju delov (antigenov) bakterije Yersinie pestis, ki povzroča kugo, limfocitom CD8 T. Proces je ključnega pomena za aktivacijo celic CD8, ki uničijo bakterije kuge. Funkcijske študije gena ERAP2 so pokazale, da so imeli ljudje z zaščitno različico gena ERAP2 boljšo sposobnost nevtralizacije bakterij Y. pestis, po drugi strani pa so imeli manj močan citokinski odziv na okužbo in posledično manj celične smrti, ki jo povzroča bakterija Y. pestis.

Ko makrofag naleti na bakterijo, jo požre in razgradi na manjše delčke, ki jih nato predstavi drugim imunskim celicam, s čimer jim sporoča, da je prišlo do okužbe. Raziskovalci so ugotovili, da predstavlja delujoča različica gena prednost, verjetno zato, ker izboljša sposobnost imunskega sistema, da zazna vdirajoči patogen in se bolj učinkovito odzove nanj. Ocenili so, da bi imela oseba, ki ima dve kopiji različice “dobrega” gena ERAP2, približno 40 % več možnosti, da preživi pandemijo kuge, kot tisti, ki imajo dve kopiji nefunkcionalne različice.

Zanimivo pa je, da je “dobra” različica gena ERAP2 poleg odpornosti na kugo povezana tudi z večjo dovzetnostjo za Chronovo bolezen, ki spada med avtoimunske bolezni. Tudi gen CTLA4, ki je v isti študiji pokazal močno pozitivno selekcijo za odpornost proti kugi, je povezan s povečano dovzetnostjo za različne avtoimunske bolezni, kot sta revmatoidni artritis in sistemski lupus eritematozus.

Ti rezultati kažejo, da je večja pojavnost avtoimunskih bolezni pri današnjem evropskem prebivalstvu verjetno posledica genetske odpornosti na okužbo z bakterijo Yersinia pestis, ki je bila pridobljena z evolucijsko selekcijo nekaterih genetskih različic med pandemijo kuge v Evropi v srednjem veku.

V okviru prihodnjih raziskav nameravajo preučiti celoten genom in ne le izbranih genov, povezanih z imunskim sistemom. Ekipa upa, da bo preučila genetske različice, ki vplivajo na dovzetnost za okužbo z bakterijami pri današnjih ljudeh, in jih primerjala s srednjeveškimi vzorci DNK, da bi ugotovila, ali so tudi te različice posledica naravne selekcije.

Viri:

• J Klunk et al. Evolution of immune genes is associated with the Black Death. Nature 2022 Nov;611(7935):312-319.
• A Cladwell. Ancient DNA shows people with certain genes were more likely to survive the Black Death.

-