V univerzitetni menzi na japonski univerzi Tohoku so vsak dan približno ob osmih zvečer pozvonili in kdor je dovolj hitro pritekel, je lahko dobil nekaj hrane, ki jim je čez dan ni uspelo postreči. Marsikateremu revnemu študentu so bili prav ti brezplačni večerni obroki osrednji način prehranjevanja med študijem. Tudi bodoči biokemik Akira Endo je, ko je zvečer zaslišal zvonec iz menze, pogosto tekel po zastonj hrano in si tako vsaj malo potešil lakoto. Čeprav je kasneje kot raziskovalec v farmacevtskem podjetju Sankyo po dolgoletnem in napornem delu odkril zdravilo, ki je danes med najbolj dobičkonosnimi v vsej farmacevtski industriji, ni sam, poleg običajne plače in kasneje pokojnine, za to prejel nobene nagrade.
Endo je po končanem študiju v podjetju Sankyo sprva raziskoval kvasovke in poskušal izolirati katero od njihovih sestavin ali produktov, ki bi lahko bila komercialno zanimiva. V tistem času je moral na Japonskem vsakdo vsaj pet let delati kot raziskovalec v industriji, preden je lahko zagovarjal doktorat. Tako je imel tudi Endo, ko je doktoriral, že kar petnajst raziskovalnih člankov. Z uspešnim delom in odkritji, ki jih je podjetje uspešno tržilo, si je Endo leta 1966 prislužil podoktorsko izpopolnjevanje v ZDA. Med bivanjem v New Yorku je prišel tudi do sklepa, da bo spremenil področje raziskovanja in se začel ukvarjati predvsem z biokemijo lipidov, torej z maščobami in holesterolom.
Dobri in slabi holesterol
Holesterol je ena izmed ključnih sestavin celičnih membran, hkrati pa je pomemben tudi za prebavo maščob in nastanek številnih hormonov, med katerimi sta tudi estrogen in testosteron. Triindevetdeset odstotkov vsega holesterola v telesu je v celicah, le sedem odstotkov ga potuje po krvi, v telo pride s hrano ali pa ga ustvarijo naša jetra.
Holesterol potuje naokoli s pomočjo dveh vrst lipoproteinov. LDL (lipoproteini nizke gostote) prenaša holesterol iz jeter v druge dele telesa, HDL (lipoproteini visoke gostote) pa odnaša presežke holesterola iz arterij, kjer lahko povzroča težave, nazaj v jetra. Obe obliki prenosa holesterola sta seveda zelo pomembni za normalno delovanje telesa, a s perspektive današnjega časa, ko imamo hrane v izobilju, se je oblike HDL, ki čisti žile, prijelo ime “dobri holesterol”, medtem ko LDL naslavljajo kot “slabi holesterol”. Če imamo v krvi preveč delcev LDL, se ti začnejo lepiti na stene žil in povzročati težave, nastajajo tako imenovani plaki, ki v skrajnem primeru tudi zamašijo žile, kar lahko povzroči srčni infarkt ali možgansko kap.
Iskanje čudežne učinkovine med tisoči vzorcev
Akira Endo si je po vrnitvi na Japonsko zadal nalogo, da bo poskušal najti snov, ki bi zavirala nastajanje novega holesterola v telesu. Že konec šestdesetih let dvajsetega stoletja je bilo namreč znano, da sintezo holesterola v telesu uravnava encim HMGCR (HMG-CoA-reduktaza). Odkriti je moral učinkovino, ki bi zavirala delovanje encima HMGCR, ki je ključen za uravnavanje sinteze holesterola. A kje naj tako snov najde? Nekaj desetletij prej so med mikrobi odkrili veliko zelo koristnih antibiotikov. Endo je bil prepričan, da bo z vztrajnim iskanjem v svetu mikroorganizmov odkril tudi učinkovito zdravilo za uravnavanje holesterola v krvi.
Lotil se je megalomanskega projekta, saj je nameraval preučiti več tisoč vzorcev najrazličnejših prsti, gob in podobnih organizmov, za katere se je nadejal, da bi v njih lahko bilo zdravilo. Izdelal je postopek, v katerem je ekstrakt iz podganjih jeter združil z radioaktivnim označevalcem, tako da je lahko preko merjenja stopnje radioaktivnosti ugotavljal količino proizvedenega holesterola. Kmalu je ugotovil, da dejansko obstajajo snovi, ki zavirajo nastanek holesterola, a najtežje jih je bilo izolirati in kasneje še pokazati, da nimajo neželenih stranskih učinkov.
Na začetku sedemdesetih let je s sodelavci preučil več tisoč vzorcev in odkril štiri potencialne kandidate, ki so zniževali nastanek holesterola, med katerimi sta bila dva zelo obetavna. Prvega so izolirali iz parazita, ki so ga našli na rižu in kumaricah in se je imenoval citrinin, a je bil žal toksičen. Drugi vzorec je izviral iz mikroorganizmov na rižu, ki so ga kupili v petdesetih letih v Kjotu.
V dveh letih in pol dela so skupaj preizkusili kar 6392 vzorcev, med katerimi se je le vzorec, ki so ga poimenovali kompaktin, izkazal kot primernega za preizkušanje na živalih. Žal so poskusi na mladih podganah pokazali, da učinkovina dolgoročno ne zniža ravni holesterola, čeprav učinkovito zavira delovanje že imenovanega hormona, ki je pomemben za sintezo holesterola. Videti je bilo, da je mehanizem, ki uravnava količino holesterola v krvi podgan, tako učinkovit, da se ob zmanjšani aktivnosti hormona HMGCR pač močneje aktivirajo drugi mehanizmi, tako da se raven holesterola ponovno poveča.
Kazalo je že, da bo delo na kompaktinu povsem opuščeno, a januarja 1976 je Endo v menzi srečal starejšega kolega, ki je ravno končeval eksperimente na kokoših. Ker so bile kokoši namenjene za zakol, se je Endo ponudil, da jih prevzame in izvede še eno študijo delovanja svojega zdravila. Tokrat so bili rezultati zelo spodbudni. Raven holesterola je v testni skupini padla na polovico, hkrati pa niso pri kokoših zaznali nobenih neželenih stranskih pojavov.
Prva pacientka in odhod na univerzo
Leta 1977 se je na Enda obrnil zdravnik, ki je zdravil dekle s hudo obliko hiperholesterolemije; ta je imela zaradi nalaganja holesterola že zelo hude težave. Ker podjetje uradno ni dovolilo, da bi zdravilo poskusno izročili zdravniku, je po dolgotrajnih notranjih bojih z vednostjo neposredno nadrejenega Endo vseeno odnesel stekleničko s 50 grami kompaktina v Osako in ga izročil tamkajšnjim zdravnikom.
Osemnajstletno dekle je postala prva pacientka, ki je prejemala statine. Kmalu ji je raven holesterola padla za 20 odstotkov, a so se žal po treh tednih pojavile hude bolečine v mišicah. Količino zdravila so nato zmanjšali in ga v manjših količinah predpisali še osmim pacientom. V povprečju je raven holesterola v testni skupini padla za 30 odstotkov, kar je bil dovolj dober rezultat, da je lahko zdravilo prešlo v prvo fazo kliničnih študij.
Endo se je takrat odločil, da bo zapustil farmacevtsko podjetje Sankyo in odšel za profesorja na univerzo v Tokiu. Čeprav je bila takšna menjava službe nekaj nezaslišanega za takratno konservativno japonsko korporativno kulturo, se je Endo vseeno nadejal, da bodo zaradi uspešnosti do njega bolj popustljivi. A se je motil. Po enaindvajsetih letih in osmih mesecih predanega dela za podjetje je moral na hitro pospraviti pisarno in v škatli odnesti nekaj osebnih predmetov, pri čemer mu ni smel pomagati nihče od kolegov.
Enormni zaslužki farmacevtskih podjetij
Vendar je bilo tudi podjetje Sankyo zelo naivno, saj je vse svoje rezultate delilo z raziskovalci v podjetju Merck, ko so jim ti ponudili sodelovanje pri razvoju končnega zdravila. A so jih, kot vse kaže, spretno prevarali, saj so sami patentirali različico statina s primesmi.
Med raziskovanjem na univerzi je Endo v neki drugi vrsti riža odkril nov učinkovit statin, ki ga je tokrat patentiral sam. Raziskovalci v Mercku so takoj navezali stik in prosili za vzorec, ki jim ga je Endo, sicer nerad, tudi poslal. Nato pa se je zgodilo nekaj zelo nenavadnega. Čeprav je bil Endo prvi, ki je patentiral učinkovino, so pri Mercku trdili, da so to snov sami iznašli že nekaj mesecev prej, a jim je zaradi spleta okoliščin še ni uspelo patentirali. Patentni urad v ZDA so prepričali, da so bili prvi. Leta 1987 so tako na trg poslali prav to substanco, ki so jo poimenovali lovastatin.
Akira Endo se danes bliža osemdesetim letom, živi v Tokiu in s prijatelji še vedno planinari po okoliških hribih. V intervjuju pred nekaj leti se je pošalil, da mu je njegov osebni zdravnik nedavno na pregledu izmeril rahlo povišan holesterol v krvi in mu rekel: “Nič naj vas ne skrbi. Poznam neko zelo dobro zdravilo, ki bo znižalo vaš holesterol.” Seveda zdravnik takrat ni vedel, da pred njim sedi znanstvenik, ki se je zelo namučil, da je med več tisoč kandidati našel primerno učinkovino, in se nato še na vse pretege boril, da so iz učinkovine sploh naredili zdravilo. Potem pa so nanj seveda vsi pozabili.
